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無一患者因并發癥死亡!劉芳主任帶你走進“CLL1-CD33”雙靶點CAR-T細胞療法

日本熟妇色在线视频 急性髓系白血病(AML)是未成熟骨髓細胞的異常增殖及成人最常見的白血病。目前最常見的治療手段是化療及造血干細胞移植。然而急性骨髓移植的患者常常發生移植物抗宿主病(GVHD),對于挽救性的移植,治療費用近100萬的同時,患者整體的生存率卻不到30%。



12月13日上午,上海細胞治療集團有幸邀請到了西部戰區總醫院(成都軍區總醫院)造血干細胞移植中心主任劉芳老師為我們詳細介紹了髓系白血病的最新研究成果:“CLL1-CD33”雙靶點CAR-T細胞療法。

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雙靶點CAR-T細胞療法配合骨髓移植,在劉芳主任進行治療的9例患者中有7例都達到了臨床醫學上的完全緩解(CR),體內檢測不到腫瘤細胞


劉芳主任

劉芳,醫學博士,畢業于北京大學醫學部,是師從于亞洲骨髓移植之父陸道培院士的博士研究生,曾于美國內華達癌癥研究所做博士后研究。從事血液學基礎及臨床研究二十年余,現任西部戰區總醫院(成都軍區總醫院)造血干細胞移植中心主任。劉主任建立了四川最大最強的骨髓移植團隊,作為骨髓移植中心負責人去年帶領團隊6人完成移植共86例。在AML移植中摸索出獨特的移植體系,近3年完成60余例的AML移植,僅2例髓外復發,無一例骨髓復發,且慢性GVHD發生率低,病人總體生活質量高。


CAR-T細胞療法在血液瘤中名聲大噪,靶向CD19的特異性CAR-T細胞療法在急性淋巴細胞白血病中取得了良好的療效。然而CAR-T治療髓系白血病的效果卻并不理想,無論是靶向CD123、NKG2D……國際上公布的數據并不令人滿意。


日本熟妇色在线视频 為什么CAR-T治療AML效果不佳?


髓系細胞的異質性讓CAR-T靶點選擇成為一道難題。劉芳主任說道,沒有精準的靶點,CAR-T細胞就無法瞄準髓系白血病細胞,靶向單一抗原的CAR-T不能夠完全殺滅癌細胞,AML就難以治愈。


因此,劉芳主任及其團隊采用了一種完全新型的CAR-T細胞。在原有單一靶點的基礎上進行改造,使得CAR-T細胞能夠同時靶向兩個2個受體:CLL1和CD33


CD33和CLL-1在超過90%的髓系白血病細胞中都表達。


  • CD33受體主要靶向大部分的髓系白血病細胞。

  • CLL1受體則靶向白血病干細胞。


如果將髓系白血病比做一棵樹,那CD33就是樹上可見的樹枝,而CLL1是地下看不見的樹根。只要樹根不死,髓系白血病總有卷土重來的可能。

 

而CLL1-CD33 CAR-T同時靶向了樹枝與樹根,將整棵樹連根拔起!



7位患者完全緩解


在2018年的第23屆歐洲血液年會中,劉芳主任及其團隊就公布了CLL1-CD33 CAR-T細胞在小鼠中的試驗結果,CLL1-CD33 CAR-T細胞在小鼠中具有強大的抗腫瘤活性日本熟妇色在线视频。在去年的ASH大會上,劉芳主任也首次公布了CAR-T細胞治療復發/難治性AML患者的臨床研究數據。

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目前,劉芳主任團隊已完成9例患者的CLL1-CD33 CAR-T細胞治療,患者年齡在6歲-48歲不等,除1位患者外另外8位患者體內的髓系白血病細胞都同時表達CD33、CLL1受體。經過治療,9位患者中有7位都達到了完全緩解(CR),即體內已檢測不到癌細胞。


在治療期間,雖然患者出現了不同程度的轉氨酶升高、2位患者出現膽紅素升高以及腹瀉、皮疹、腎功能及凝血功能障礙等并發癥,同時3位患者出現敗血癥、1位患者出現真菌感染。有8例患者(包括一例CLL-的無效病例)都出現了細胞因子風暴(CRS),但經過積極的治療和用藥,所有患者的并發癥都得到了有效的控制,沒有一例患者因此而死亡。


日本熟妇色在线视频 CAR-T未來:雙特異性靶點?



同時靶向兩個抗原或一個抗原的不同表位,雙特異性靶點CAR-T正在逐漸成為CAR-T治療的未來方向。截止至2019年3月,全球研發管線有超過90個雙特異性抗體項目,其中近86%都用在腫瘤患者的治療中。


隨著免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1、CTLA-4的臨床成功,研究人員也正在嘗試將PD-1/PD-L1與CAR-T相結合,形成雙特異性靶點的CAR-T細胞療法。目前,上海細胞治療集團的白澤T技術也正在研發中,使CAR-T自表達PD-1抗體,精確瞄準局部腫瘤,有望在實體瘤中進一步提高療效。



2017年10月至今,劉芳主任及其團隊已完成CD19 CAR-T治療難治復發ALL以及CD33-CLL1復合CAR-T治療難治復發AML共二十余例。在患者中試驗顯示CLL1-CD33復合CAR-T可有效治療AML患者,使其達完全緩解(CR),且安全性和耐受性良好。


日本熟妇色在线视频 這意味著CLL1-CD33復合CAR-T在將來可能作為復發/難治AML的獨立治療手段,或者應用于異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)前的橋接治療。


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